Cáo xám xuất hiện vào thế Pliocen giữa cách nay 3,6 triệu năm với bằng chứng hóa thạch đầu tiên được tìm thấy ở tầng 111 Ranch dưới, Quận Graham, Arizona cùng với các động vật có vú hiện đại như giant sloth, Cuvieronius giống như voi, Large-headed llama, và ngựa nhỏ thời kỳ đầu thuộc chi Nannippus và Equus.[7] Các phân tích di truyền của loài thuộc họ chó giống cáo đã xác nhận rằng cáo xám là một chi khác biệt với cáo đỏ (Vulpes ssp.). Về di truyền học, cáo xám thường clusters với hai dòng tổ tiên khác là Nyctereutes procyonoides và Otocyon megalotis.[8] Số nhiễm sắc thể là 2n=66.[9] Các phân tích di truyền gần đây cho thấy rằng cáo xám đã di cư đến đông bắc Hoa Kỳ vào thời kỳ hậu Pleistocen trong thời kỳ ấm Trung Cổ.[10] Cáo đảo Channel có thể xuất phát từ cáo xám trên đất liền.[11]